Arrow
Arrow
Slider

Białka STING

Wstęp

Główną rolą układu odpornościowego jest ochrona organizmu przed patogenami i nieprawidłowymi komórkami, takimi jak komórki nowotworowe. By móc sprawnie rozpoznawać zagrożenie, układ odpornościowy potrzebuje rozbudowanego systemu receptorów wykrywających sygnały niebezpieczeństwa (ang. Danger signals), czyli tzw. “receptorów rozpoznających wzorce” (ang. pattern recognition receptors – PRR).

Do grupy tej zalicza się receptory Toll-podobne, receptory NOD-podobne, receptory lektynowe, receptory RIG-I-podobne oraz receptory rozpoznające cytozolowe DNA. Obecność DNA w cytoplazmie jest bardzo silnym aktywatorem nieswoistej odpowiedzi immunologicznej, ponieważ w prawidłowo funkcjonującej komórce występowanie DNA jest ograniczone głównie do jądra komórkowego oraz mitochondrium. Pojawienie się DNA w cytoplazmie świadczy o zniszczeniu organelli komórkowych bądź też o zakażeniu patogenem. Kluczową rolę w odpowiedzi komórki na obecność DNA w cytoplazmie odgrywa białko STING (ang. STimulator of INterferon Genes), które przekazuje sygnał do wytwarzania i wydzielania różnych mediatorów odpowiedzi nieswoistej, w szczególności cytokin prozapalnych i interferonów.

Ścieżka białka STING

Chociaż do ekspresji STING dochodzi w większości typów komórek, jego najważniejsze funkcje związane są z komórkami dendrytycznymi oraz makrofagami. Jest to białko adaptorowe, które może być aktywowane przez różne receptory wykrywające dwuniciowe DNA, wśród których najistotniejszą rolę odgrywa enzym syntaza cyklicznego GMP-AMP (ang. cGAS – the cyclic GMP-AMP synthase). cGAS wiąże własne i obce dwuniciowe DNA w sposób niezależny od sekwencji nukleotydowej. Po związaniu z DNA, cGAS wytwarza małe cząsteczki sygnałowe zwane cyklicznymi dinukleotydami, które wiążą się bezpośrednio z białkiem STING i indukują jego aktywację. Prowadzi to do rekrutacji kinazy TBK1, która fosforyluje i aktywuje czynniki transkrypcyjne IRF3 i NF-κB. Skutkiem aktywacji szlaku zależnego od STING jest indukcja ekspresji genów kodujących szeroki panel cząsteczek o właściwościach imunomodulujących, takich jak interferony typu I oraz inne cytokiny. Interferony typu I są znanymi czynnikami przeciwwirusowymi, które posiadają także silne właściwości przeciwnowotworowe. Nasilają one prezentację antygenów oraz dojrzewanie komórek dendrytycznych, co usprawnia aktywację efektorowych limfocytów T, odpowiedzialnych za rozpoznanie i zabicie komórek nowotworowych. Ponadto, interferony mogą bezpośrednio hamować wzrost komórek nowotworowych, a nawet indukować ich śmierć. Zdolność białka STING do stymulacji wydzielania interferonów zachęciła naukowców do badania tej ścieżki sygnałowej w kontekście przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej.

baza wiedzy STING

                               Rycina 1. Ścieżka sygnałowa białka STING

Aktywacja STING zachodzi w następstwie związania cyklicznych dinukleotydów wytwarzanych przez cGAS, w odpowiedzi na wykrycie DNA w cytoplazmie komórki. Aktywowane białko STING przemieszcza się z błony siateczki śródplazmatycznej (endoplasmic reticulum – ER) do aparatu Golgiego, gdzie wchodzi w interakcję z kinazą TBK1. Kinaza ta fosforyluje i aktywuje czynniki transkrypcyjne IRF3 i NF-κB, które przemieszczają się do jądra komórkowego i aktywują transkrypcję genów kodujących interferony typu I. Rycina została przygotowana z pomocą Servier Medical Art (www.servier.com).

Potencjał terapeutyczny

Badania nad znaczeniem szlaku sygnałowego białka STING w rozwoju przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej trwają od niemal dwóch dekad. Jednym z pierwszych odkryć w tej dziedzinie, zaobserwowanych w mysim modelu nowotworu, było zidentyfikowanie DNA pochodzącego z komórek czerniaka w cytoplazmie komórek dendrytycznych znajdujących się w obrębie guza. Badanie to pokazało, że STING może pełnić istotną funkcję w wykrywaniu komórek nowotworowych przez komórki prezentujące antygen. Co więcej, badania w innych modelach przedklinicznych wykazały, że brak białka STING w komórkach układu odpornościowego prowadzi do bardziej agresywnego wzrostu glejaka i raka jelita grubego. Wyniki te świadczą o znaczeniu ścieżki STING w rozwoju skutecznej przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Najnowsze badania pokazują również udział STING w przeciwnowotworowym działaniu chemioterapeutyków indukujących uszkodzenia DNA, takich jak doksorubicyna czy topotekan. U zwierząt pozbawionych białka STING działanie tych leków jest osłabione. 

W zwierzęcych modelach chorób nowotworowych, jak i u chorych na nowotwory, obserwuje się zwykle indukcję przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej, jednak często jest ona nieskuteczna. Z tego względu naukowcy od lat próbują opracować metody, mające na celu nasilenie przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Opisane wyżej badania nad białkiem STING zachęciły naukowców do podjęcia prób zastosowania naturalnych agonistów STING, cyklicznych dinukleotydów, w terapii przeciwnowotworowej. Szybko okazało się, że w badaniach przedklinicznych cząsteczki te powodują zwiększenie skuteczności szczepionek przeciwnowotworowych oraz radioterapii. W modelu mysim, połączenie cyklicznych dinukleotydów z przeciwciałami anty-PD-1 prowadziło do regresji guzów, nawet w przypadku nowotworów które nie odpowiadały na działanie samych przeciwciał anty-PD-1. W ostatnich latach prowadzone są badania z użyciem modyfikowanych, syntetycznych cząsteczek o właściwościach agonistów STING. Związki te zostały ostatnio zbadane in vivo w monoterapii, a otrzymane wyniki sugerują ich wysoką skuteczność w indukowaniu regresji nowotworu, pobudzaniu przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej oraz zapobieganiu rozwoju nieleczonych guzów w odległych częściach ciała (przerzutów). Co ciekawe, badania wykazały, że agoniści STING indukują rozwój pamięci immunologicznej, zapewniającej trwałą ochronę przed nawrotem nowotworu.

Agoniści STING w badaniach klinicznych

Obiecujące wyniki otrzymane w badaniach z użyciem modeli przedklinicznych doprowadziły do otwarcia trzech badań klinicznych I fazy. Dwa z nich sponsorowane są przez firmę Aduro Biotech we współpracy z Novartis i mają na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki, farmakodynamiki oraz działania przeciwnowotworowego związku o nazwie ADU-S100 (MIW815) w monoterapii lub w połączeniu z przeciwciałem przeciwko cząsteczce PD-1. Trzecie badanie sponsorowane jest przez firmę Merck i ma za zadanie ocenić bezpieczeństwo innego agonisty STING, związku MK-1454-001, również w monoterapii lub w połączeniu z inhibitorem punktu kontrolnego. Agonistów STING podaje się miejscowo, dlatego badania kliniczne dotyczą chorych, u których istnieje możliwość wykonania zastrzyku z tego leku do guza.

Podsumowanie

Obecnie prowadzone są liczne badania mające na celu zastosowanie agonistów STING w połączeniu z immunoterapią nowej generacji w leczeniu nowotworów. Pobudzenie białka STING usprawnia indukcję odpowiedzi immunologicznej przeciwko nowotworom słabo immunogennym, czyli takim, które same nie powodują aktywacji układu odpornościowego. Należy jednak pamiętać, że badania nad klinicznym zastosowaniem aktywacji ścieżki STING są wciąż na wczesnym etapie. Niezbędne są dalsze kompleksowe badania podstawowe oraz translacyjne w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa tej terapii w określonych rodzajach nowotworów.

 

Literatura

1. Corrales L, McWhirter SM, Dubensky TW Jr, Gajewski TF. The host STING pathway at the interface of cancer and immunity. J Clin Invest. 2016 Jul 1;126(7):2404-11. doi: 10.1172/JCI86892.
2. Gajewski TF, Corrales L. New perspectives on type I IFNs in cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2015 Apr;26(2):175-8. doi: 10.1016/j.cytogfr.2015.01.001.
3. Woo SR, Corrales L, Gajewski TF. The STING pathway and the T cell-inflamed tumor microenvironment. Trends Immunol. 2015 Apr;36(4):250-6. doi: 10.1016/j.it.2015.02.003.
4. https://clinicaltrials.gov/

Autorzy: mgr inż. Olga Sokołowska, dr Małgorzata Firczuk, prof. Dominika Nowis

OPEN