Immunoterapia nowotworów stała się ostatnio wiodącą strategią walki z rakiem. U niektórych chorych immunoterapia przynosi trwałe działanie przeciwnowotworowe, w tym również u osób z zaawansowaną, rozsianą postacią choroby nowotworowej. Większość dostępnych obecnie immunoterapii skupia się na poprawie skuteczności naturalnych mechanizmów układu odpornościowego, zależnych od limfocytów T.
Co to są punkty kontrolne układu odpornościowego?
Odporność swoistą stanowią komórki i ich receptory odpowiedzialne za specyficzne rozpoznanie obcych antygenów i reakcję na ewentualne zagrożenia. Takie zagrożenia mogą stanowić zarówno zewnątrzpochodne patogeny, jak i własne komórki o nieprawidłowej budowie lub funkcji, na przykład komórki nowotworowe.
Rozpoznanie obcych antygenów zachodzi w wyniku prezentacji fragmentów tych antygenów (peptydów) w połączeniu z cząsteczkami głównego układu zgodności tkankowej (MHC) swoistym receptorom antygenowym limfocytów T (TCR). Dodatkowo, w ramach ścisłej kontroli swoistej odpowiedzi immunologicznej, limfocyt T otrzymuje zestaw sygnałów kostymulujących lub hamujących, dostarczanych poprzez specjalne receptory i ich ligandy, zwane „punktami kontrolnymi układu odpornościowego”. Taka złożona aktywacja pozwala na uniknięcie odpowiedzi skierowanej przeciwko antygenom własnym obecnym na komórkach prawidłowych. Dzięki obecności punktów kontrolnych, układ odpornościowy pozostaje w stanie równowagi, jednocześnie efektywnie eliminując patogeny i zachowując tolerancję dla antygenów własnych. Zbyt mocna odpowiedź immunologiczna na patogeny lub zmienione antygeny własne może powodować uszkodzenie tkanek i choroby autoimmunologiczne.
Terapia za pomocą przeciwciał monoklonalnych (https://www.youtube.com/watch?v=Na-Zc-xWCLE) jest obecnie najpopularniejszą metodą immunoterapii (https://www.youtube.com/watch?v=K09xzIQ8zsg), stosowaną zarówno w leczeniu rozrostów nowotworowych, jak i innych chorób. Przeciwciała monoklonalne (https://www.youtube.com/watch?v=0A99pk6kpS4) to przeciwciała wywodzące się z tego samego klonu limfocytów i rozpoznające z określoną specyficznością ten sam fragment antygenu zwany epitopem. Dzięki klasycznej metodzie produkcji przeciwciał monoklonalnych (https://www.youtube.com/watch?v=O-SrPqJuEVg) opracowanej w 1975 r. przez laureatów nagrody Nobla - Milsteina i Köhlera (http://www.whatisbiotechnology.org/index.php/exhibitions/milstein), a następnie ulepszonej dzięki postępom inżynierii genetycznej, możliwa jest produkcja na dużą skalę przeciwciał monoklonalnych rozpoznających dowolny antygen. Tak zaprojektowane przeciwciała monoklonalne mogą wykrywać białka stanowiące cel terapeutyczny w leczeniu różnych chorób człowieka.
Wstęp
Główną rolą układu odpornościowego jest ochrona organizmu przed patogenami i nieprawidłowymi komórkami, takimi jak komórki nowotworowe. By móc sprawnie rozpoznawać zagrożenie, układ odpornościowy potrzebuje rozbudowanego systemu receptorów wykrywających sygnały niebezpieczeństwa (ang. Danger signals), czyli tzw. “receptorów rozpoznających wzorce” (ang. pattern recognition receptors – PRR).
Wstęp
Zapalenie jest uporządkowanym, ważnym etapem odpowiedzi immunologicznej, odgrywającym kluczową rolę w obronie organizmu przed patogenami. Zaburzenie mechanizmów regulujących zapalenie może prowadzić do rozwoju szeregu przewlekłych chorób, w tym chorób autoimmunizacyjnych. Aby zapobiec uszkodzeniu komórek i tkanek, zapalenie musi być pod ścisłą kontrolą. Znane są liczne mechanizmy zaangażowane w regulację przebiegu zapalenia i wygaszanie odpowiedzi immunologicznej. Jeden z takich mechanizmów związany jest z działaniem enzymu o nazwie: 2,3-dioksygenaza indoloaminy 1 (IDO-1, IDO). Działanie IDO powoduje zmniejszenie aktywności komórek układu odpornościowego (immunoregulacja) oraz rozwój tzw. tolerancji, czyli mechanizmów ograniczających odpowiedź immunologiczną na określone antygeny. Funkcja IDO została po raz pierwszy opisana w pracy Munn, Mellor i współpracowników, którzy wykazali, że IDO odgrywa ważną rolę w ochronie płodu przed cytotoksycznym atakiem limfocytów matki. W modelu mysim wykazano, że IDO syntetyzowane przez komórki łożyska jest niezbędne do zahamowania rozwoju swoistej odpowiedzi immunologicznej matki, skierowanej przeciwko odmiennym genetycznie, bo zawierającym również geny pochodzenia ojcowskiego, komórkom płodu. Od tego czasu prowadzone są liczne badania dotyczące immunoregulatorowej aktywności IDO, w tym roli tego enzymu w unikaniu odpowiedzi immunologicznej przez nowotwór.
Nadzór immunologiczny jest procesem obronnym organizmu, podczas którego komórki układu odpornościowego rozpoznają i niszczą zarówno komórki nowotworowe jak i zmiany przednowotworowe.
Nowotwór złośliwy, oprócz komórek nowotworowych, składa się z wielu innych rodzajów komórek: podścieliska, naczyń krwionośnych, a także licznych komórek układu odpornościowego, które wspólnie nazywane są mikrośrodowiskiem nowotworu.
Komórki NK należą do komórek układu odpornościowego i stanowią 5%-15% limfocytów. Zostały odkryte i opisane w latach 70-tych XX wieku i od tamtej pory są intensywnie badane ze względu na ich unikalne zdolności zabijania komórek nowotworowych lub komórek zakażonych wirusem. Zdolność do zabijania komórek docelowych, zwana inaczej cytotoksycznością komórek NK, podlega ścisłej regulacji i zależy od pobudzenia odpowiednich receptorów hamujących (tj. receptory typu KIR) i aktywujących, obecnych na komórkach NK.
Adoptywny transfer komórek jest rodzajem immunoterapii nowotworów, która wykorzystuje pobrane od pacjentów komórki cytotoksyczne (limfocyty T lub komórki NK). Komórki te poddawane są aktywacji i modyfikacjom in vitro (w warunkach laboratoryjnych), mającym na celu nasilenie rozpoznawania i zabijania komórek nowotworowych. Niedawno zastosowana modyfikacja tej techniki, wykorzystująca chimeryczne receptory antygenowe (ang. chimeric antygen receptors – CARs), okazała się skuteczną metodą leczenia pacjentów z zaawansowanymi nowotworami układu krwiotwórczego.
Zgodnie z teorią nadzoru immunologicznego, układ odpornościowy ma zdolność do kontrolowania rozwoju nowotworu. W procesie onkogenezy (powstawania nowotworu) w komórkach guza dochodzi do kumulacji licznych mutacji – błędów w DNA.
Strona 1 z 2